近年來，隨著GMP認(rèn)證及復(fù)認(rèn)證工作的進(jìn)行，特別是GMP（2009年4月公示）專家討論版的出臺(tái)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了“藥品質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來的”，保證藥品質(zhì)量的生產(chǎn)的環(huán)境要求也在提高，潔凈技術(shù)工程受到制藥企業(yè)的普遍關(guān)注。下面將對(duì)藥品生產(chǎn)中影響潔凈度的因素進(jìn)行分析，愿有助于大家更深刻了解微生物污染及其控制，以便在實(shí)際應(yīng)用中有更進(jìn)一步的提高。

    藥品生產(chǎn)中的潔凈區(qū)（室）是指將一定空間范圍內(nèi)的空氣中微粒子、有害氣體、細(xì)菌等污染物排除，并將室內(nèi)溫度、潔凈度、室內(nèi)壓力、氣流速度與氣流分布、噪音振動(dòng)及照明、靜電控制在某一需求范圍內(nèi)，而所給予特別設(shè)計(jì)的房間。也就是說不論外在空氣條件如何變化，其室內(nèi)均能具有維持原先所設(shè)定要求的潔凈度、溫濕度及壓力等性能特性。根據(jù)以上功能按潔凈程度要求不同又分為100級(jí)、1萬級(jí)、10萬級(jí)、30萬級(jí)4個(gè)級(jí)別（或A、B、C、D4個(gè)級(jí)別）。

 

    1 合理選擇潔凈室送（回）風(fēng)方式

 

    1.1 送風(fēng)方式的選擇

 

    1.1.1 亂流式(TurbulentFlow)

 

    空氣由空調(diào)箱經(jīng)風(fēng)管與潔凈室內(nèi)的高效空氣過濾器(HEPA)進(jìn)入潔凈室，并由潔凈室兩側(cè)隔間墻板或高架地板回風(fēng)。氣流非直線型運(yùn)動(dòng)而呈不規(guī)則之亂流或渦流狀態(tài)。

 

    優(yōu)點(diǎn)：構(gòu)造簡(jiǎn)單、系統(tǒng)建造成本低，潔凈室之?dāng)U充比較容易，在某些特殊用途場(chǎng)所，可并用無塵工作臺(tái)，提高潔凈室等級(jí)。

 

    1.1.2 層流式(Laminar)

 

    層流式空氣氣流運(yùn)動(dòng)成一均勻的直線形，空氣由覆蓋率100%的過濾器進(jìn)入室內(nèi)，并由高架地板或兩側(cè)隔墻板回風(fēng)，此型式適用于潔凈室等級(jí)較高的環(huán)境。其型式可分為水平層流式和垂直層流式2種。

 

    (1)水平層流式：水平式空氣自過濾器單方向吹出，由對(duì)邊墻壁的回風(fēng)系統(tǒng)回風(fēng)，塵埃隨風(fēng)向排出室外，一般在下流側(cè)污染較嚴(yán)重。優(yōu)點(diǎn)：構(gòu)造簡(jiǎn)單，運(yùn)轉(zhuǎn)后短時(shí)間內(nèi)即可達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)。缺點(diǎn)：建造費(fèi)用比亂流式高，室內(nèi)空間不易擴(kuò)充。

 

    (2)垂直層流式：房間天花板完全以ULPA過濾器覆蓋，空氣由上往下吹，可得較高的潔凈度，在生產(chǎn)中或工作人員所產(chǎn)生的塵埃可快速排出室外而不會(huì)影響其他工作區(qū)域。優(yōu)點(diǎn)：管理容易，運(yùn)轉(zhuǎn)開始短時(shí)間內(nèi)即可達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，不易受作業(yè)狀態(tài)或作業(yè)人員影響。缺點(diǎn)：構(gòu)造費(fèi)用較高，彈性運(yùn)用空間困難，天花板吊架相當(dāng)占空間，維修更換過濾器較麻煩。

 

    1.1.3 復(fù)合式(MixedType)

 

    所謂復(fù)合式即為將亂流式及層流式予以復(fù)合或并用，可提供局部超潔凈的空氣。

 

    (1)潔凈隧道(CleanTunnel)，以HEPA或ULPA過濾器將工作區(qū)域100%覆蓋，使?jié)崈舳鹊燃?jí)提高至100級(jí)以上，可節(jié)省安裝運(yùn)轉(zhuǎn)費(fèi)用。此型式需將作業(yè)人員的工作區(qū)與產(chǎn)品和機(jī)器維修隔離，以避免機(jī)器維修時(shí)影響工作及產(chǎn)品品質(zhì)。

 

潔凈隧道還有彈性擴(kuò)充容易、維修設(shè)備時(shí)可在維修區(qū)輕易執(zhí)行等優(yōu)點(diǎn)。

 

    (2)潔凈管道(CleanTube)，將產(chǎn)品流程經(jīng)過的自動(dòng)生產(chǎn)線包圍并凈化處理，將潔凈度等級(jí)提至100級(jí)以上。因產(chǎn)品和作業(yè)員及發(fā)塵環(huán)境相互隔離，少量送風(fēng)即可得到良好潔凈度，可節(jié)省能源，不需人工的自動(dòng)化生產(chǎn)線最適宜使用。藥品、食品業(yè)界及半導(dǎo)體業(yè)界均適用。

 

    (3)并裝局部潔凈室(CleanSpot)，將潔凈室等級(jí)10000～100000之亂流潔凈室內(nèi)之產(chǎn)品制程區(qū)的潔凈度等級(jí)提高為10～1000級(jí)以上，以為生產(chǎn)之用；潔凈工作臺(tái)、潔凈工作棚、潔凈風(fēng)柜即屬此類。

 

    根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)的需要可以選擇不同的送風(fēng)方式來滿足生產(chǎn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

 

    1.2 潔凈室內(nèi)氣流影響潔凈室的潔凈度

 

    1.2.1 潔凈室的氣流方向影響其潔凈度

 

    人、機(jī)器間隔、建筑結(jié)構(gòu)等所產(chǎn)生的塵埃移動(dòng)、擴(kuò)散受到氣流的支配。潔凈室利用高效HEPA過濾空氣，其塵埃阻隔率達(dá)99.97%～99.99995%之多，因此經(jīng)過此過濾器過濾的空氣可以說十分干凈。然而潔凈室內(nèi)除了人以外，尚有機(jī)器等發(fā)塵源，這些發(fā)生的塵埃一旦擴(kuò)散，即無法保持潔凈空間，因此必須利用氣流將發(fā)生的塵埃迅速排出室外。

 

    1.2.2 氣流速度左右潔凈室潔凈性能

 

    0.3～0.5m/s的氣流速度為一般潔凈室所選擇，此氣流速度屬微風(fēng)區(qū)域，易受人、機(jī)器等的運(yùn)動(dòng)引起的干擾而趨于混亂，即使提高風(fēng)速可抑制此影響以保持潔凈度，但提高風(fēng)速，將導(dǎo)致運(yùn)轉(zhuǎn)成本增加。所以，應(yīng)在滿足要求的潔凈度水平下，能以最適宜的風(fēng)速供應(yīng)，減少能源消耗。

 

    另一方面，欲穩(wěn)定潔凈室的潔凈度，始終均一氣流為重要因素，均一氣流若無法保持，表示風(fēng)速有異，特別是在壁面，氣流會(huì)沿著壁面發(fā)生渦流作用，此時(shí)要實(shí)現(xiàn)高潔凈度事實(shí)上很困難。

 

    垂直層流式要保持氣流均一必須做到以下幾點(diǎn)：(1)進(jìn)風(fēng)面的風(fēng)速不可差異；(2)地板回風(fēng)板回風(fēng)不可有速度上的差異。速度過低(＜0.2m／s)或過高(＞0.7m／s)均有渦流現(xiàn)象發(fā)生，而0.5m／s的速度，氣流則較均一，目前一般潔凈室，其風(fēng)速均取在0.3～0.5m／s之間。

 

    影響潔凈室的氣流因素很多，如生產(chǎn)設(shè)備、人員、潔凈室裝材、照明器具工作桌等障礙物，在相接處均會(huì)有渦流現(xiàn)象發(fā)生，其附近的潔凈度將會(huì)較差，同時(shí)對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備上方氣流的分流點(diǎn)，亦應(yīng)列入考慮因素。

 

    2 理順生產(chǎn)工藝，合理布置空間

 

    2002年實(shí)施的《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》明確指出，潔凈廠房“工藝平面布置應(yīng)合理、緊湊。潔凈室或潔凈區(qū)內(nèi)只布置必要的工藝設(shè)備以及有空氣潔凈度要求的工序和工作室”。合理布局首先要理順工藝流程，避免迂回往返。工作室的平面空間應(yīng)合理，既有利于操作，又便于維修，不應(yīng)預(yù)留閑置面積和空間。合理的空間與面積，也有利于合理的分區(qū)，防止混雜事故。

 

    潔凈室面積和空間的大小關(guān)系著送風(fēng)量的多少，決定著空調(diào)能耗的大小，影響工程的投資，并非越大越好。

 

但潔凈室的空間面積太小可能不便于操作、維修。所以，設(shè)計(jì)合理的空間面積應(yīng)考慮到設(shè)備操作、維修的需要。生產(chǎn)區(qū)和儲(chǔ)存區(qū)應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的空間面積，用以安置設(shè)備、物料，便于操作和維修。一般潔凈室高度控制在2.20～2.60m，對(duì)個(gè)別較高的設(shè)備可在局部加高，而不宜全面提高潔凈區(qū)的高度。車間內(nèi)部應(yīng)設(shè)有物料的中間站，其面積足以存放物料、中間產(chǎn)品、待驗(yàn)品和成品，且便于明確

 

分區(qū)，以最大限度地減少差錯(cuò)和交叉污染。

 

    3 控制人流、物流，阻止帶入微生物或微粒雜質(zhì)

 

    潔凈室應(yīng)設(shè)專用的人流、物流通道。人員應(yīng)按規(guī)定的凈化程序進(jìn)入，并應(yīng)嚴(yán)格控制人數(shù)。對(duì)于物料可在除去浮塵后拆去外包通過緩沖間或傳遞柜送入。不同潔凈等級(jí)的潔凈區(qū)物品則通過傳遞窗傳送。中間站宜設(shè)在中心位置，以便縮短運(yùn)送距離。潔凈區(qū)內(nèi)不設(shè)與本崗位無關(guān)的管道。充分利用上下或周圍的技術(shù)夾層，所有公用管道、工藝管道的主干管均在技術(shù)夾層安裝。穿越地面、隔墻的管道盡可

 

能靠近使用點(diǎn)并敷設(shè)套管，套管內(nèi)的管道不應(yīng)有焊縫，管道與套管之間應(yīng)有可靠的密封措施。進(jìn)入潔凈室的管道應(yīng)為不銹鋼材質(zhì)。

 

    4 完善設(shè)備功能，減少污染機(jī)會(huì)

 

    設(shè)備的材質(zhì)、加工精度、密閉程度以及管理制度都與交叉污染有關(guān)。所以除了合理布局外，提高設(shè)備的自動(dòng)化水平和組成聯(lián)動(dòng)的生產(chǎn)線，以減少操作人員，降低人員的活動(dòng)頻率，也是防止交叉污染的必要措施。

 

    產(chǎn)塵量較大的固體制劑車間，要防止發(fā)生交叉污染。(1)選購(gòu)的設(shè)備應(yīng)有防護(hù)罩及攜帶有除塵裝置；(2)要采取隔離措施，將其分成操作室和前室或操作室和輔機(jī)室。前室在平面布置上一般采用單機(jī)單室，輔機(jī)室可設(shè)在非潔凈區(qū)，檢修門設(shè)在走廊一側(cè)。如壓片、自動(dòng)包衣、膠囊分裝等設(shè)備可采用此類分隔方法；(3)對(duì)于有些不帶除塵輔機(jī)設(shè)備又不密封的單機(jī)，如粉碎機(jī)、粉劑或顆粒包裝機(jī)，則可把隔離區(qū)內(nèi)的排風(fēng)經(jīng)過濾后再送回隔離區(qū)，即形成自循環(huán)。

 

    在生產(chǎn)過程中，有些藥品引濕性強(qiáng)，當(dāng)要求空氣相對(duì)濕度低于50％甚至45％時(shí)，冷凍除濕很難達(dá)到要求。在許多除濕措施中，氯化鋰轉(zhuǎn)輪除濕較適用。除濕機(jī)可裝在有特殊除濕要求的潔凈室或單獨(dú)設(shè)置空調(diào)送回風(fēng)，以凈化的空氣作為該崗位低濕的保護(hù)性空氣，自成一個(gè)循環(huán)系統(tǒng)。

 

    5 科學(xué)設(shè)置空調(diào)凈化系統(tǒng)

 

    5.1 根據(jù)潔凈度等級(jí)分設(shè)空調(diào)凈化系統(tǒng)

 

    對(duì)生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺類、避孕藥品、激素類、強(qiáng)毒微生物及抗腫瘤藥品、放射性藥品等的潔凈室，要單獨(dú)設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)，室內(nèi)要保持正壓，與相鄰房間或區(qū)域之間要保持相對(duì)負(fù)壓，送風(fēng)口和排風(fēng)口均應(yīng)安裝高效空氣過濾器，以將這些藥物的污染降至最低限度。其排風(fēng)口與其他藥物凈化空調(diào)系統(tǒng)的新風(fēng)口之間應(yīng)相隔一定的距離。送風(fēng)、回風(fēng)和排風(fēng)的啟閉應(yīng)有連鎖裝置。

 

    下列情況的空氣凈化系統(tǒng)，如經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時(shí)，則不應(yīng)利用回風(fēng)。應(yīng)單獨(dú)設(shè)局部排風(fēng)系統(tǒng)，潔凈室的排風(fēng)口應(yīng)有防倒灌裝置。(1)固體物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等工序；(2)固體口服制劑的顆粒、成品干燥設(shè)備所使用的凈化空氣；(3)用有機(jī)溶媒精制的原料藥精制、干燥工序；(4)凡工藝過程中產(chǎn)生大量有害物質(zhì)、揮發(fā)性氣體的生產(chǎn)工序。

 

    對(duì)面積較大、空氣潔凈度較高，位置集中及消聲、振動(dòng)控制要求嚴(yán)格的潔凈室宜采用集中式凈化空調(diào)系統(tǒng)。反之，可采用分散式凈化空調(diào)系統(tǒng)。根據(jù)生產(chǎn)工藝要求設(shè)置值班風(fēng)機(jī)，并保持室內(nèi)空氣潔凈度和正壓，防止室內(nèi)結(jié)露。

 

    風(fēng)管斷面尺寸應(yīng)考慮對(duì)內(nèi)壁的清潔處理，并在適當(dāng)位置設(shè)清掃口。凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的新風(fēng)管、回風(fēng)總管，應(yīng)設(shè)密閉調(diào)節(jié)閥。送風(fēng)機(jī)的吸入口處和需要調(diào)節(jié)風(fēng)量處，應(yīng)設(shè)調(diào)節(jié)閥。潔凈室內(nèi)的排風(fēng)系統(tǒng)，應(yīng)設(shè)置調(diào)節(jié)閥、止回閥或密閉閥�？傦L(fēng)管穿過樓板和風(fēng)管穿過防火墻處，必須設(shè)置防火閥。

 

    凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的風(fēng)管和調(diào)節(jié)閥以及高效空氣過濾器的保護(hù)網(wǎng)、孔板和擴(kuò)攻孔板等附件的制作材料和涂料，應(yīng)根據(jù)輸送空氣的潔凈度要求及其所處的空氣環(huán)境條件確定。在中效和高效的空氣過濾器前后，應(yīng)設(shè)置測(cè)壓孔。在新風(fēng)管和送回風(fēng)總管以及需要調(diào)節(jié)風(fēng)量的支管上，應(yīng)設(shè)置風(fēng)量測(cè)定孔。風(fēng)管以及風(fēng)管的保溫、消聲材料及其粘結(jié)劑，應(yīng)采用非燃燒材料或難燃燒材料。將高效過濾器設(shè)置在圍護(hù)結(jié)構(gòu)的進(jìn)風(fēng)口上，其本意是防止污染進(jìn)入生產(chǎn)系統(tǒng)（包括管路與機(jī)組）。由于高效過濾器承擔(dān)了阻止微生物向潔凈區(qū)滲漏的重責(zé)，一旦產(chǎn)生泄漏，就無法保證產(chǎn)品質(zhì)量。為了防止在長(zhǎng)期運(yùn)行過程中因高效過濾器表面密封條彈性降低或老化，還要求定期測(cè)試，因此對(duì)進(jìn)風(fēng)口內(nèi)高效過濾器要求泄漏檢查。另外還要強(qiáng)調(diào)的是，在更換高效過濾器時(shí)最好先將管路進(jìn)行消毒。

 

    5.2 選用適宜的空氣過濾器

 

    空氣過濾器（以下簡(jiǎn)稱“過濾器”）的不當(dāng)使用，也直接關(guān)系到潔凈效果，影響著藥品的質(zhì)量。

 

    選擇過濾器要確定過濾器效率：終級(jí)過濾器（高效或亞高效）的性能可靠性強(qiáng)，初級(jí)過濾器和中效過濾器維護(hù)方便。過濾器的過濾面積大，能容納的粉塵就多，其壽命就長(zhǎng)。而且過濾面積大，氣流穿過材料的速度就低，過濾器的阻力就小。研究表明，對(duì)于同種結(jié)構(gòu)、同樣濾材的過濾器，當(dāng)阻力確定時(shí)，過濾面積增加50%，過濾器的使用壽命會(huì)延長(zhǎng)70%～80%；面積增加1倍，過濾器的使用壽命約增加2倍。增加過濾面積時(shí)，顯然要考慮過濾器的結(jié)構(gòu)和現(xiàn)場(chǎng)條件。例如袋式過濾器，可以通過增加濾袋的數(shù)量和濾袋的長(zhǎng)度來增加過濾面積；對(duì)于傳統(tǒng)有隔板過濾器，可以減小隔板間距以增加濾紙褶數(shù)的可能性。

 

    初效濾器的過濾效率偏低也能影響其使用壽命。因此，應(yīng)首先根據(jù)送風(fēng)的潔凈要求確定末級(jí)過濾器的效率，然后選擇起保護(hù)作用的過濾器（預(yù)過濾器），如果這級(jí)過濾器亦需保護(hù)，再在它的上風(fēng)端增設(shè)過濾。應(yīng)妥善匹配各級(jí)過濾器的效率，若相鄰兩級(jí)的效率相差太大，則前一級(jí)起不到保護(hù)后一級(jí)的作用。

 

    因擋風(fēng)板故障或設(shè)計(jì)失誤，使風(fēng)機(jī)直吹過濾器，造成過濾器非正常損壞的事時(shí)有發(fā)生。雖然能殺菌的新濾材不斷推出，但其殺菌功能再?gòu)?qiáng)，也難以調(diào)動(dòng)過濾器上的灰塵去殺菌。如果確實(shí)需要消滅混在過濾器積灰中的微生物，就要采取相應(yīng)的手段，而對(duì)過濾器本身不應(yīng)寄予過高希望。

 

    5.3 過濾效果也受氣候因素影響

 

    楊柳樹較多的地區(qū)，在空調(diào)設(shè)計(jì)時(shí)就應(yīng)該采取相應(yīng)措施，如改變進(jìn)風(fēng)口高度或在進(jìn)風(fēng)口加護(hù)網(wǎng)。若措施不當(dāng)，那就只剩一招：在飄絮的季節(jié)勤換過濾器。

 

   初春的早晨，北方氣溫往往很低，雨水在地面可以結(jié)成薄冰。濾材上的雨滴在這時(shí)有可能結(jié)冰，并迅速地將過濾器封堵。由蓬松材料制成的過濾器（大多數(shù)低效率過濾器）能挺一陣子。當(dāng)濾材為致密的濾紙，1h就足以將過濾器封死。霧滴是更小、更輕的液態(tài)顆粒物，它在0℃以下的物體表面結(jié)成冰晶。過濾器會(huì)因冰晶附身而透不過氣來。如果可能出現(xiàn)冰雨或樹掛，最好留有一套過濾器備件，以備應(yīng)急使用。

 

    霧滴容易與濾材上的積灰混成泥巴。若濾料很蓬松，泥漿會(huì)隨風(fēng)進(jìn)入過濾器下風(fēng)端，過濾器還能湊合著用；如果濾材致密或吸水變軟，泥巴會(huì)將過濾器封死。有些過濾器可能不怕連陰雨，但怕持續(xù)的霧天。陰雨天粉塵少，而且稍有措施就能將雨水擋在過濾器之外。霧天的粉塵可一點(diǎn)也不會(huì)少，更何況，現(xiàn)有各種措施也擋不住與霧接觸。

 

    絕大多數(shù)情況下，風(fēng)速越低，過濾器的使用效果越好。小粒徑粉塵的擴(kuò)散作用（布朗運(yùn)動(dòng)）明顯，風(fēng)速低了，氣流在過濾材料中滯留的時(shí)間就長(zhǎng)一些，粉塵就有更多的機(jī)會(huì)撞擊障礙物，因此過濾效率就高。經(jīng)驗(yàn)表明，對(duì)于高效過濾器，風(fēng)速減少50%，粉塵的透過率會(huì)降低近一個(gè)數(shù)量級(jí)（效率數(shù)值增加一個(gè)9），風(fēng)速增加1倍，透過率會(huì)增加一個(gè)數(shù)量級(jí)（效率降低一個(gè)9）。

 

    6 定期消毒滅菌，消滅污染源

 

    工業(yè)潔凈室從來不會(huì)顧及沉積在系統(tǒng)或室內(nèi)的沒有生命的微粒（或稱為一次污染），也沒有考慮由此會(huì)發(fā)生微生物二次污染。事實(shí)上，微生物在不利環(huán)境中會(huì)長(zhǎng)期潛伏，一旦條件合適就會(huì)大量繁殖。只要整個(gè)系統(tǒng)中存在一次污染就可導(dǎo)致長(zhǎng)期持續(xù)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。如果我們控制措施不力，就有可能使這種潛在風(fēng)險(xiǎn)顯現(xiàn)出來，從而出現(xiàn)微生物的污染。事實(shí)表明，單純的凈化除菌無法有效地控制生物污染，單靠過濾器難以防范，還需要滅菌技術(shù)。

 

    消毒滅菌的方法有物理和化學(xué)兩大方法，有關(guān)書籍都可查到它們的使用對(duì)象、原理和方法，這里只簡(jiǎn)單說明一下臭氧消毒方法的注意點(diǎn)。

 

    空氣消毒用臭氧發(fā)生裝置時(shí)要達(dá)到閥值濃度，發(fā)生濃度低于閥值濃度，是達(dá)不到滅菌效果的，而濃度過高會(huì)造成運(yùn)行成本增加，所以應(yīng)該計(jì)算選用合適范圍的發(fā)生濃度的臭氧發(fā)生裝置。臭氧的滅菌效果在濕度為70%～80%條件下最理想，在濕度低于45%時(shí)效果較差，所以一般使用中，特別是制藥車間無菌室、病房等使用應(yīng)注意在環(huán)境中適當(dāng)增加濕度。

 

    7 結(jié)語(yǔ)

 

    通過強(qiáng)調(diào)除菌控制保證送入潔凈無菌的空氣、強(qiáng)調(diào)氣流控制稀釋或排除人員發(fā)菌、壓差控制消除室外污染空氣的滲漏、人物流生產(chǎn)流程區(qū)域控制等一系列措施，提供了一個(gè)綜合的保障，實(shí)現(xiàn)了現(xiàn)代無菌潔凈區(qū)（室）。

 

    由此可見，采用綜合措施來實(shí)施全新的微生物污染控制概念，將除菌的物理性能與殺菌的化學(xué)性能有機(jī)地結(jié)合在一起，將宏觀的空氣凈化技術(shù)與微觀技術(shù)結(jié)合起來，為藥品生產(chǎn)提供了一種切實(shí)可行的潔凈保障體系。