2012年2月12日，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（簡(jiǎn)稱新版GMP）正式發(fā)布實(shí)施，并規(guī)定2011年3月1號(hào)起施行。新版GMP經(jīng)過(guò)5年修訂才正式出臺(tái)，從各章節(jié)與條文來(lái)說(shuō)，都比舊版嚴(yán)謹(jǐn)，需要我們嚴(yán)謹(jǐn)看待。

 

98版GMP及相應(yīng)的條款數(shù)量		新版GMP及相應(yīng)的條款數(shù)量
1、總則	2條（1-2）	1、總則	4條（1-4）
10、質(zhì)量管理	3條（74-76）	2、質(zhì)量管理	共4節(jié)12條 第1節(jié) 原 則3條（5-7） 第2節(jié) 質(zhì)量保證3條（8-10） 第3節(jié) 質(zhì)量控制2條（11-12） 第4節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理3條（13-15）
2、機(jī)構(gòu)與人員 6、衛(wèi)  生	5條（3-7） 9條（48-56）	3、機(jī)構(gòu)與人員	共4節(jié)22條 第1節(jié) 原 則4條（16-19） 第2節(jié) 關(guān)鍵人員6條（20-25） 第3節(jié) 培　訓(xùn)3條（26-28） 第4節(jié) 人員衛(wèi)生9條（29-37）
3、廠房與設(shè)施	23條（8-30）	4、廠房與設(shè)施	共5節(jié)33條 第1節(jié) 原　則8條（38-45） 第2節(jié) 生產(chǎn)區(qū)11條（46-56） 第3節(jié) 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū) 6條   （57-62） 第4節(jié) 質(zhì)量控制區(qū)5條（63-67） 第5節(jié) 輔助區(qū)3條（68-70）
4、設(shè)  備	7條（31-37）	5、設(shè)  備	共6節(jié)36條 第1節(jié) 原　則3條（71-73） 第2節(jié) 設(shè)計(jì)和安裝5條（74-78） 第3節(jié) 維護(hù)和維修3條 （79-81） 第4節(jié) 使用和清潔8條（82-89） 第5節(jié) �！�準(zhǔn)6條（90-95） 第6節(jié)　制藥用水11 條（91-101）
5、物  料	10條（38-47）	6、物料與產(chǎn)品	共6節(jié)36條 第1節(jié) 原　則8條（102-109） 第2節(jié) 原輔料8條（110-117） 第3節(jié) 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品2條（118-119） 第4節(jié) 包裝材料8條（120-127） 第5節(jié) 成　品2條（128-129） 第6節(jié) 特殊管理的物料和產(chǎn)品1 條（130） 第7節(jié) 其　他 7條（131-137）
6、衛(wèi)  生	9條（48-56）
7、驗(yàn)  證	4條（57-60）	7、確認(rèn)與驗(yàn)證	12條（138-149）
8、文  件	5條（61-65）	8、文件管理	共6節(jié)34條 第1節(jié) 原　則14條（150-163） 第2節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4條（164-167） 第3節(jié)工藝規(guī)程3條（168-170） 第4節(jié)批生產(chǎn)記錄5條（171-175） 第5節(jié)批包裝記錄5條（176-180） 第6節(jié)操作規(guī)程和記錄3 條（181-183）
9、生產(chǎn)管理	8條（66-73）	9、生產(chǎn)管理	共4節(jié)31條 第1節(jié) 原　則13條（184-196） 第2節(jié)防止生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染2條（197-198） 第3節(jié)生產(chǎn)操作3條（199-201） 第4節(jié)包裝操作15條（202-216）
10、質(zhì)量管理 12、投訴與不良反應(yīng)報(bào)告	3條（74-76） 3條（80-82）	10、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證	共9節(jié)62條 第1節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理11條（217-227） 第2節(jié)物料和產(chǎn)品放行3條（228-230） 第3節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察9條（231-239） 第4節(jié)變更控制7條（240-246） 第5節(jié)偏差處理5條（247-251） 第6節(jié)糾正措施和預(yù)防措施4條（251-254） 第7節(jié)供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)11 條（255-265） 第8節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析3條（266-268） 第9節(jié)投訴與不良反應(yīng)報(bào)告9條（269-277）
		11、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)	共4節(jié)15條 第1節(jié) 原　則2條（278-279） 第2節(jié)委托方4條（280-283） 第3節(jié)受托方3條（284-286） 第4節(jié)合同6條（287-292）
11、產(chǎn)品銷(xiāo)售與收回	3條（77-79）	12、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回	共3節(jié)8條 第1節(jié) 原　則2條（293-294） 第2節(jié) 發(fā)　運(yùn)3條（295-297） 第3節(jié)召　回3條（298-305）
12、投訴與不良反應(yīng)報(bào)告	3條（80-82）
13、自  檢	2條（83-84）	13、自　檢	共2節(jié)4條 第1節(jié) 原　則1條（306） 第2節(jié)自　檢3條（307-309）
14、附  則	4條（85-88）	14、附　則	4條（310-313）

    一、提高了部分硬件要求

1、調(diào)整了無(wú)菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求

新版與98版GMP的重大區(qū)別是：無(wú)菌制劑在硬件上有很大提高，更加強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌、凈化要求；在軟件管理上，人員的管理、偏差的處理、文件管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、質(zhì)量回顧等有很大提高。

新版對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)菌制劑企業(yè)影響很大，其他劑型因?yàn)橛布�上沒(méi)有特別高的要求，在硬件上就不用再投入了，而無(wú)菌制劑必須投入，因?yàn)闈崈艏?jí)別提高了，廠房的建設(shè)和設(shè)備的投入是非常大的一塊。企業(yè)需要投入大筆資金在這方面進(jìn)行改造。

2、增加了對(duì)設(shè)備設(shè)施的要求

對(duì)廠房設(shè)施分生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設(shè)計(jì)和布局的要求，對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝、維護(hù)和維修、使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識(shí)、校準(zhǔn)等幾個(gè)方面也都做出具體規(guī)定。這樣，無(wú)論是新建企業(yè)設(shè)計(jì)廠房還是現(xiàn)有企業(yè)改造車(chē)間，都應(yīng)當(dāng)考慮廠房布局的合理性和設(shè)備設(shè)施的匹配性。

    二、強(qiáng)化了管理方面的要求

1、提高了對(duì)人員的要求

機(jī)構(gòu)和人員部分，明確將質(zhì)量受權(quán)人（QP，Qualified Person）與企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人一并列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員，并從學(xué)歷、技術(shù)職稱、工作經(jīng)驗(yàn)等方面提高了對(duì)關(guān)鍵人員的資質(zhì)要求。比如，對(duì)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的學(xué)歷要求由現(xiàn)行的大專以上提高到本科以上，規(guī)定需要具備的相關(guān)管理經(jīng)驗(yàn)并明確了關(guān)鍵人員的職責(zé)。新修訂的藥品GMP首次提出質(zhì)量受權(quán)人概念，并將質(zhì)量受權(quán)人納入藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員。企業(yè)所有藥品，均需經(jīng)其批準(zhǔn)才能出廠，這人是企業(yè)質(zhì)量第一負(fù)責(zé)人，在藥監(jiān)局要備案，質(zhì)量受權(quán)人有嚴(yán)格的資質(zhì)要求（質(zhì)量負(fù)責(zé)人與質(zhì)量受權(quán)人可以兼任）。

2、明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系

新版把質(zhì)量管理單獨(dú)提出一章，企業(yè)必須建立全面的質(zhì)量保證系統(tǒng)。新GMP把質(zhì)量管理提高了一個(gè)層次，整個(gè)制藥企業(yè)從最高領(lǐng)導(dǎo)到員工，都要對(duì)質(zhì)量負(fù)責(zé)，制定自己的管理方案。質(zhì)量管理體系是為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理目標(biāo)、有效開(kāi)展質(zhì)量管理活動(dòng)而建立的，是由組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)、程序、活動(dòng)和資源等構(gòu)成的完整系統(tǒng)。新版藥品GMP在“總則”中增加了對(duì)企業(yè)建立質(zhì)量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執(zhí)行。

3、細(xì)化了對(duì)操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求

在文件管理上，新版GMP大幅提高了對(duì)文件管理的內(nèi)容要求，增加了文件管理的范圍，把所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、記錄、報(bào)告等都納GMP文件管理范圍。不僅在橫向上大大擴(kuò)展了文件的管理范疇，在縱向上對(duì)文件的管理范圍也進(jìn)行了擴(kuò)展，要求有關(guān)文件的內(nèi)容應(yīng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求保持一致。明確提出根據(jù)各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)程進(jìn)行操作，所形成的各類(lèi)記錄、報(bào)告等都是文件，都必須進(jìn)行系統(tǒng)化管理，并提出了批檔案的概念，每批藥品應(yīng)有批檔案，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄、批銷(xiāo)售記錄等與批產(chǎn)品有關(guān)的記錄和文件。批檔案應(yīng)由質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)存放、歸檔。這樣就使得整個(gè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的記錄管理形成完整的體系，便于產(chǎn)品質(zhì)量的追溯與改進(jìn)。

隨著計(jì)算機(jī)程控化系統(tǒng)的廣泛使用，新版的GMP增加了電子記錄管理的內(nèi)容。規(guī)定如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)有所用系統(tǒng)的詳細(xì)規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)經(jīng)過(guò)核對(duì)。如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過(guò)計(jì)算機(jī)輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)有記錄；應(yīng)使用密碼或其他方式來(lái)限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。用電子方法保存的批記錄，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)應(yīng)便于查閱。對(duì)信息化手段的應(yīng)用使得GMP跟上了時(shí)代發(fā)展的步伐，但也使企業(yè)增加了成本。

    三、圍繞風(fēng)險(xiǎn)管理增設(shè)了一系列新制度

    質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是美國(guó)FDA和歐盟都在推動(dòng)和實(shí)施的一種全新理念，新版藥品GMP引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，并相應(yīng)增加了一系列新制度，如：供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)、變更控制、偏差管理、超標(biāo)（OOS）調(diào)查、糾正和預(yù)防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等。這些制度分別從原輔料采購(gòu)、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量的持續(xù)監(jiān)控等方面，對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應(yīng)的制度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素，主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生。

其中，物料部分強(qiáng)調(diào)了對(duì)供應(yīng)商的管理，供應(yīng)商要進(jìn)行審計(jì)，要有質(zhì)量審計(jì)和評(píng)估的系統(tǒng)，要求對(duì)原輔料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)的考察。

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證章節(jié)，增加了變更控制和偏差處理，糾正和預(yù)防措施和產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析也是這次增加的，這幾個(gè)方面交叉在說(shuō)一個(gè)詞：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。這是以前沒(méi)有強(qiáng)調(diào)的。糾正和預(yù)防措施目的是通過(guò)涉及產(chǎn)品質(zhì)量各個(gè)方面因素、存在問(wèn)題的系統(tǒng)歸納、分析總結(jié)，從而采取有力可行措施，解決問(wèn)題，確實(shí)保證藥品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是通過(guò)對(duì)藥品整個(gè)生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程，將藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)考慮全面，加以預(yù)防和杜絕。前者是需要解決存在和發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，后者是預(yù)期、分析，加以防范，減少和避免質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素。

    四、強(qiáng)調(diào)了與藥品注冊(cè)和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的有效銜接

藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程是對(duì)注冊(cè)審批要求的貫徹和體現(xiàn)。新版藥品GMP在多個(gè)章節(jié)中都強(qiáng)調(diào)了生產(chǎn)要求與注冊(cè)審批要求的一致性。如：企業(yè)必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的處方和工藝進(jìn)行生產(chǎn)，按注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)，采用注冊(cè)批準(zhǔn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其來(lái)源也必須與注冊(cè)批準(zhǔn)一致，只有符合注冊(cè)批準(zhǔn)各項(xiàng)要求的藥品才可放行銷(xiāo)售等。

產(chǎn)品發(fā)放與召回一章，原來(lái)叫收回，現(xiàn)在叫召回，強(qiáng)調(diào)了對(duì)企業(yè)銷(xiāo)售的管理，同時(shí)加強(qiáng)了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)召回存在安全隱患的已上市藥品，同時(shí)細(xì)化了召回的管理規(guī)定，要求企業(yè)建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，指定專人負(fù)責(zé)執(zhí)行召回及協(xié)調(diào)相關(guān)工作，制定書(shū)面的召回處理操作規(guī)程等。

其實(shí)，GMP的核心是保證藥品質(zhì)量恒定，新版GMP加強(qiáng)了對(duì)人和軟件的要求和管理，重在保證規(guī)范的生產(chǎn)流程。而在GMP實(shí)施與改造過(guò)程中，軟件的升級(jí)是成本最低，效率最高的，一套系統(tǒng)科學(xué)的軟件甚至可以彌補(bǔ)硬件和人員素質(zhì)方面的不足。一個(gè)良好的軟件系統(tǒng)應(yīng)具備以下六個(gè)方面特征，即系統(tǒng)性、完整性、準(zhǔn)確性、一致性、可追溯性和穩(wěn)定性。這就要求企業(yè)動(dòng)員員工根據(jù)新GMP的要求，從每一個(gè)細(xì)節(jié)和環(huán)節(jié)入手，對(duì)企業(yè)現(xiàn)有的軟件進(jìn)行修訂、整合與改造，切實(shí)提高企業(yè)軟件水平和運(yùn)轉(zhuǎn)能力。